胰腺癌的免疫治疗进展

胰腺癌是癌症相关死亡的第七大原因，预后极差，5年生存率低于5%，1年生存率24%左右。胰腺癌的治疗以外科手术为主，围手术期放化疗可能改善局限期患者的生存，但绝大多数患者初诊即为晚期，即使手术5年生存率也不超过20-25%。辅助化疗可能稍改善生存，但胰腺癌急需新的更有效的治疗方式。

近年来免疫治疗已在多种实体瘤如肺癌、膀胱癌、头颈肿瘤等显示出优异且持久的疗效，也为胰腺癌的治疗带来了新的希望。2020年《Cancer Treatment Reviews》（IF=8.885）发表了一篇胰腺癌的免疫治疗综述，对目前胰腺癌中已公布及正在进行的免疫治疗研究进行了回顾总结。

胰腺癌的免疫检查点抑制剂治疗

目前胰腺癌中已开展多项免疫检查点抑制剂（ICIs）研究，但多数Ⅰ期和Ⅱ期的临床研究都以失败告终，未展示出对胰腺癌的临床疗效。然而，ICIs与放疗和/或化疗的联合治疗展示出了令人鼓舞的研究结果。（表1）

Ipilimumab

Ipilimumab单药治疗局部晚期或转移性胰腺癌（74%之前经过治疗）的Ⅱ期临床研究结果令人失望，入组27例患者，缓解率为0%，OS为4.5个月，生存未得到改善，并且毒副作用严重。

然而Ipilimumab联合化疗却展示出了有前景的疗效，一项Ipilimumab联合吉西他滨治疗局部晚期/不可切除/转移性胰腺癌的Ⅰb期临床研究初期分析了16例患者，结果显示，联合治疗的中位PFS为2.5个月，中位OS可达到8.5个月。11例可评估患者中有2例达到PR，5例SD，最常见的不良反应主要是血液学毒性。另有一项Ipilimumab联合Nivolumab的研究也在开展中。

Tremelimumab

在一项Tremelimumab单药治疗化疗后进展的转移性胰腺癌Ⅱ期研究中，20例患者中有18例进展，中位OS仅4个月。而同样的，联合化疗展示出了可期的疗效，在Tremelimumab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌（未经治疗患者）的一项I期研究中，中位OS达到7.4个月，28例可评估患者中有2例PR，7例SD。   

另一项联合疗法研究使用Tremelimumab联合Durvalumab二线治疗化疗后进展患者，ORR为3.1%，未达到预设的有效性阈值（10%）。并且单药Durvalumab治疗组未观察到任何患者获益。

在一项加拿大癌症临床试验协会的随机Ⅱ期试验PA.7中，安全性试验组分析了Tremelimumab联合Durvalumab联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇一线治疗转移性胰腺导管癌的安全性和疗效，共评估11例患者，73%达到PR，疾病控制率100%，PFS为7.9个月，展示了联合治疗的潜在临床价值。

▼ 表1

Pembrolizumab

一项Ⅰb/Ⅱ期研究评估了Pembrolizumab联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇治疗晚期或转移性胰腺癌（未经治疗）的疗效和安全性，入组12例患者，结果显示25%的患者达到PR，67%的患者SD；PFS和OS分别为9.1个月和15.0个月，展示出了可期的疗效，而3级不良反应只发生在53%的患者中。

一项Ib/II期随机多中心研究对可切除或边缘可切除的胰腺癌患者单独或联合Pembrolizumab进行新辅助放化疗（卡培他滨+放疗）进行初步安全性评估，入组14例患者中，50%为可切除患者，50%为边缘可切除患者，分析结果显示最终71%的患者接受了外科手术。

Nivolumab

在一项Nivolumab联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨一线治疗局部晚期或转移性胰腺癌的Ⅰ期研究中，50例患者中2%达到CR，16%达到PR，46%获得SD，PFS和OS分别为5.5.和9.9个月。

另一项Ⅱ期pilot trial中，评估Nivolumab联合白蛋白紫杉醇、顺铂、吉西他滨和帕立骨化醇（甲状旁腺功能亢进治疗药）一线治疗转移性胰腺导管癌，10例患者中80%达到PR，疾病控制率100%，PFS达到8.2个月。

ICIs联合化疗在胰腺癌治疗中显示出有前景的疗效，但目前仍以小样本研究为主，仍需更多临床研究的疗效和安全性验证。

免疫检查点抑制剂联合疫苗疗法

除了ICIs，胰腺癌中的疫苗治疗和过继性细胞疗法也开展得如火如荼。免疫疗法的联合可以诱导持久的抗肿瘤T细胞应答。

在一项纳入30例经治胰腺癌的小型研究中，患者被随机分配到高剂量Ipilimumab组或Ipilimumab联合GVAX（疫苗）组，联合治疗组中有5例患者得到了疾病控制。单药组的中位OS为3.6个月，而联合组达到5.7个月，并且1年OS率联合组也优于单药组（27% vs 7%）。在OS长于4.3个月的患者中观察到了增多的间皮蛋白特异性T细胞。

更多ICIs联合疫苗（Gy/GVAX和CRS-207）的临床研究正在开展中。（表2）

▼ 表2

MSI与胰腺癌免疫治疗

MSI/dMMR已被证实与ICIs获益有关。胰腺癌中MSI/dMMR的数据有限并且说法不一，有研究报道胰腺癌中该类患者仅有0.8%，但也有不同研究报道比例可达22%，这可能和样本量、检测方法等相关。但所有研究都证实了MSI-H的患者相比MSI-L患者具有更好的预后并能显著延长生存。

在Pembrolizumab获批MSI-H/dMMR实体瘤基于的临床研究KEYNOTE-158中，胰腺癌患者的OS和PFS为4.0和2.1个月。根据RECIST标准的疗效评估，83%的胰腺癌患者展示出对Pembrolizumab的应答，应答持续时间2.6-9.2个月。

目前仍需更多的研究来评估MSI与胰腺癌免疫治疗的关系，一些临床试验已在开展中。（表3）

▼ 表3

除上述之外，胰腺癌中还有一些已公布数据的小样本临床研究，供读者参考。

▼ 已公布的胰腺癌ICIs临床研究

总结

胰腺癌预后极差，有效的治疗药物有限，急需更多治疗方法。

胰腺癌中已公布一些免疫检查点抑制剂的研究数据，但单药治疗结果令人失望。ICIs联合化疗或疫苗疗法或许可带来新的希望，已有数据显示联合疗法可延长OS至将近20个月。

鉴别有效的生物标志物可帮助选取更加合适的病人使用免疫治疗以达到改善生存的目的。dMMR/MSI-H在胰腺癌患者中的比例数据有限且说法不一，但这类人群已被证实具有更好的生存率。

参考文献

1.  HenriksenA , Dyhl-Polk A , Chen I , et al. Checkpoint inhibitors in pancreaticcancer[J]. Cancer Treatment Reviews, 2019, 78:17-30.Schizas D, Charalampakis N,Kole C, et al. Immunotherapy for pancreatic cancer: A 2020 update. Cancer Treat

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